Холмогорский собор обладает внушительными размерами — 24 х 30 м, что меньше Успенского собора Московского Кремля, а значит, и нижегородского и желтоводского соборов, но больше Успенского собора Ярославля. По величине Преображенский храм приближается к Иверскому собору Валдайского монастыря, а также к памятникам XVI в. — ростовскому Успенскому и вологодскому Софийскому соборам.

Прямоугольник плана Преображенского храма делится двумя восточными столбами таким образом, что пространство перед иконостасом получает квадратную в плане форму, разделенную на девять внутренних ячеек. При этом пространственный крест все же едва заметно выделен шириной рукавов, отходящих от основного барабана. Восточная часть заканчивается тремя полукружиями абсид, имеющими правильные полуциркульные очертания, среднее из которых выдается вперед. План собора замечательно ясен и структурен, что дает повод провести параллели с разбивкой плановой основы Успенского собора Фиораванти. Зодчие в холмогорском храме сохранили один из основных принципов плановой разбивки московского образца — стремление сохранить одинаковыми размеры внутренних ячеек сооружения. По-видимому, для заказчика холмогорского собора наиболее важными характеристиками плановой разбивки образца были регулярность и ясная структурность, что и было реализовано.

Внутренняя пространственная композиция храма может считаться одной из лучших среди соборных интерьеров XVII в. Расстановка четырех довольно тонких предалтарных столбов задает ритм всех пространственных элементов, подчиненных единому принципу слитности. Изначально все четыре пилона имели слабую крестообразность в плане, пара первых от иконостаса опор была утолщена в середине XVIII в., что немного исказило первоначальную композицию. Столбы поддерживают расходящиеся на четыре стороны немного пониженные подпружные арки, приближающиеся по своим очертаниям к полуциркульным. Световые барабаны, выходящие в интерьер собора, покоятся на треугольных, чуть вспарушенных парусах. Все некупольные компартименты перекрыты крестовыми сводами, в крайних западных ячейках — вписанными в правильные квадраты, в ячейках среднего нефа — в прямоугольники, немного вытянутые по оси север-юг, а в ячейках главного поперечного «трансепта» своды едва заметно растянуты с востока на запад.